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    为何至今仍没有一种药物可将乙肝病毒完全清除

     
     
    我的朋友里有乙肝病毒携带者。我的曾经的听众里也有。在中央台的时候,时常收到一些听众的来信,询问治疗乙肝的信息,也有人告诉我他们的故事。一位即将毕业的大学生告诉我,因为是乙肝病毒携带者,他无法开到健康证明,所以找不到实习的单位,以后可能也找不到工作单位……前不久,有一次在网上跟一位听众聊天。他说他不很喜欢现在的工作,我问他为什么不换一份自己喜欢的工作做,他说因为自己是乙肝病毒携带者,所以不像别人那么自由。如果辞了这一份工作,不知道能不能找到下一份工作。
     
    在广院读书的时候,我看了电影《费城故事》。这是一部带给我震撼和愧疚的电影。因为,坦率地说,曾经,在那个时候,对艾滋病患者,我是有歧视的,因为我完全不了解艾滋病。我很感激这部电影带给我的影响。流着泪看完这部电影,从那一晚,我始终坚信,任何一个人,无论长幼,无论男女,无论健康还是病患,都同样地拥有生存的权利,生活的权利,追求幸福的权利。作为一个健康的社会人,为自己的幸运幸福感恩的同时,在自己能力所及的范围内,尽可能帮助那些不幸的人们享有他们应该享有的权利,或者至少,不为他们的生活制造更多的艰难。
     
    乙肝,至今没有根治的办法,亚洲,是乙肝病毒肆虐的重灾区,全球2/3以上的慢性乙肝患者生活在亚洲。而根据1992年全国乙肝血清流行病学调查的结果,中国的乙肝病毒携带者近1.3亿人,平均每10个人中有一个,感染率更高达57.6%。(摘自三联生活周刊)
     
    我想,每一个人,身边的家人,同事或者朋友中,一定有乙肝病毒携带者,或者乙肝患者。如果,我们没有力量改变这个社会对乙肝患者的歧视,至少,在我们能够控制的小环境里,多一些爱与关怀,少一些躲避排斥和歧视。相信树木多了,便可成林,最终将这个世界染绿。
     
    以下,我转了一篇三联生活周刊的文章,《为何至今仍没有一种药物可将乙肝病毒完全清除 》,了解一些目前治疗乙肝的药物和方法,至少,在面对各种盲目夸大药效的商业广告面前,可以多一些识别的能力,减少一些不必要的伤害和财力物力的浪费。
     
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    文 鲁伊   摘自《三联生活周刊》2007年第37期
     
     
        郭雁宾面前的桌子上,摊着几张检验单。在北京佑安医院当了40多年肝胆内科大夫的她,得迅速做出决定。
      这些单子上的检验项目,这么多年,她早已烂熟于心。第一张是肝功能50项,查的是转氨酶、总胆红素、白蛋白、碱性磷酸酶、尿素和肌酐这些判断肝脏代谢功能是否正常的标记物。第二张是乙肝两对半,专业的说法是“HBV-Mark”,查的是乙肝表面抗原、表面抗体、e抗原、e抗体、核心抗体和前S1抗原,确定患者是否得了乙肝。第三张是荧光定量乙肝病毒DNA检测。检测下限是5X102拷贝/毫升,单子上的数字,却早已超过了4.9×10的7次方。笔停在处方笺上。
      她的专家号,总是一大早就挂得满满的,门口必排着仿佛永远不见减少的患者。留给她的时间并不富余,接下来要去住院处查房,还得给学生上课。

                从干扰素到拉米夫定

      乙型肝炎的种种症状,从根本上,都是由于乙肝病毒的持续复制所引发的。而病情由轻变重,由最初的炎症到后期的纤维化和癌变,罪魁祸首,也是乙肝病毒。因此,抗病毒是乙肝治疗的关键。在很长的一段时间里,干扰素是抗乙肝病毒的唯一选择。
      干扰素的英文名称为Interferons,简称IFN。1957年,两名研究人员伊萨克斯(Isaacs)和林德曼(Lindemann)发现,一种糖蛋白细胞因子,似乎可以“干扰”病毒在被感染细胞中的复制,于是,他们将这种物质命名为干扰素。因为干扰素可以与特定细胞表面受体结合,合成有抗病毒作用的细胞RNA和蛋白质,抑制细胞增生以增加免疫细胞杀死病毒和癌细胞的能力,自问世之日起,就被广泛用于免疫调节、抗肿瘤和抗病毒。按照天然来源区分,干扰素又分为α、β、γ三类。在不断的实验中,研究人员发现,源自白细胞的α类干扰素,似乎对抑制乙肝病毒的复制格外有效,因此,从80年代开始,它逐渐成为对抗乙肝病毒的一线用药。
      但是,干扰素有个极大的问题,那就是收效率甚低。“仅有约30%的乙肝患者在接受干扰素治疗后起效。而且,干扰素必须注射给药,不方便患者在家中持续用药。起效较慢,对于急性肝功能不全的病人,远水解不了近渴。”郭雁宾说。此外,干扰素还会导致流感样症状、抑郁、焦虑、自身免疫性疾病和肾脏损害等不良反应。
      就在医学界为干扰素-α不尽如人意的治疗效果而烦恼时,一颗神奇的药丸,横空出世。这,便是葛兰素史克公司的拉米夫定(Lamivudine)。
      商品名为贺普丁的拉米夫定,最早是作为一种治疗艾滋病的抗病毒药而被加拿大的生物制药公司BioChem研发出来的。葛兰素史克(中国)的医学部经理介绍说,拉米夫定是一种核苷类似物,服用后,可以抑制病毒的逆转录酶,阻止乙肝病毒DNA的合成,从而切断病毒在体内的复制过程。1990年,葛兰素史克与BioChem达成协议,由前者负责拉米夫定在全球范围内的制造和销售。在用拉米夫定治疗艾滋病患者的临床试验中,研究人员观察到,那些同时患有乙肝的患者,体内的乙肝病毒数量有了显著的降低。随后,在慢性乙肝患者身上进行的实验再度证实了拉米夫定对抗乙肝病毒的神奇疗效。
      拉米夫定的见效极快,服药3个月,病人体内的乙肝病毒DNA数目就可以降到极低的水平。而且,它的耐受性好,副作用少,又是口服药。种种优势令拉米夫定在国外很快取代了干扰素,成为治疗乙肝的一线用药。当年的美国媒体,甚至有人在欢呼,乙肝的终结者终于被等到了。
      然而,这样的兴奋并没有持续多久。研究人员很快就发现,在使用拉米夫定一年后,15%到20%的患者体内出现乙肝病毒YMDD变异株,从而产生耐药性。在服药两年后,出现耐药性患者的比例上升到了40%,第4年,这个数字变成惊人的67%。
      虽然出现耐药,但YMDD变异株的复制能力并不像野生乙肝病毒株那样强,而继续拉米夫定治疗,依然会控制乙肝病毒对肝脏的损害。问题的关键,转到了寻找后备抗病毒治疗手段之上。

                   
    三国鼎立

      2002年9月在美国上市的阿德福韦酯,成为继拉米夫定之后葛兰素史克推出的又一种核苷类抗病毒药。除了能够阻止乙肝病毒的复制,阿德福韦酯还可以阻断新病毒颗粒的产生和释放。由于化学结构中含有一个灵活的铰链样结构,阿德福韦酯可以与不同的空间结构结合,并作用于病毒多聚酶,因此减少了产生耐药性的可能。但是,阿德福韦酯也有一个大问题:见效太慢。而且,它的效力并不像拉米夫定那样显著。
      抗病毒治疗的巨大市场,将其他的制药业巨头也吸引了进来。百时美施贵宝公司研制的恩替卡韦,便是第三颗重磅炸弹。商品名为博路定的恩替卡韦,同属核苷类抗病毒药,不过,它可以作用于乙肝病毒复制的三个阶段:进入细胞膜、合成DNA以及逆转录。因此,恩替卡韦生效快,可以显著降低病毒量,产生耐药性的几率也较低。因为恩替卡韦的这些显著效果,2005年3月它在美国上市后,仅用7个半月,就获得了中国药品监督管理局的上市批准。与此同时,一向重视新药研发的诺华制药也不甘人后,今年5月,该公司研发的替比夫定(比伏)在中国上市。自此,核苷类抗乙肝病毒的原研药市场,形成了葛兰素史克、百时美施贵宝和诺华三足鼎立的局面。
      然而,由于核苷类药物只能阻断乙肝病毒的复制,并不能从根本上将乙肝病毒清除出体内,这就决定了患者必须终身服药。当耐药性产生时,随着剂量的增加,开支也会成倍增加。“吃拉米夫定,一个月至少400元,如果是恩替卡韦,没有产生变异时每个月大约1200元,变异后在2400元左右。替比夫定的价格与恩替卡韦大致相当。因为有国产仿制药存在,阿德福韦酯是所有抗病毒药里最便宜的,但也在200元左右。”肝病四科的于红卫主任为本刊记者算了一笔账。而且,所有的核苷类抗病毒药都最忌讳中途停药。“如果吃了一段时间抗病毒药后突然停药,会导致病毒的异常复制,带来更严重的肝损伤,有时甚至还不如不上抗病毒药”。郭雁宾说。正是因为这个原因,才让她手中的笔,变得格外沉重。

                 中药的解决之道?

      西医的治疗如此昂贵,那么,是否可以从中医中寻找到解决的办法呢?
      “苦参味苦寒。主心腹结气,症瘕积聚,黄疸,溺有余沥,逐水,除痈肿,补中,明目,止泪。一名水槐,一名苦识。生山谷及田野。”这是《神农本草经》中的一段记载。根据这一线索,有研究人员从苦参根和主要生长于西藏、新疆和华北地区的苦豆子中,提取出了一种特殊的生物碱——苦参素(又称氧化苦参碱)。一些研究机构对苦参素制成的注射液和口服剂进行的小规模临床研究表明,这种生物碱可以改善肝脏的生化指标,并显示出一定的抗乙肝病毒作用。但是,这些相关的研究,都不是严格意义上的多中心随机对照临床试验,因此,并不能作为确切的证据。
      “对于中医,我们要从两个方面来看。”于红卫说,“首先,中医讲究望闻问切,辨证施治,几千年来的经验积累,一些留下来的古方,的确可以缓解乙肝的部分症状,不能因为是中医中药就弃之不理。”但是,自从20世纪以来,西医的发展日新月异,而中医却固步自封,一直停滞不前,很少新东西加入。在商业化社会里,更是被商业熏染,忽略掉了中医的古老传统。
      “我的一个病人,到一个北京非常有名的中医院看病,大夫只看了5分钟,转身就开了有60多味药材的方子,这哪里谈得上什么望闻问切,辨证施治?”
      此外,由于环境改变,一些中药,虽然名字不变,今日的有效成分含量却已经和古时不同。如果继续沿用古方中的剂量,很可能无法收到当时的效果。对于这种变化,现代的中医并没有能够及时做出调整。
      在佑安医院院长李宁看来,没有任何一个好医生,会仅仅因为某种药物是中药而拒绝使用。“在日本和韩国,科学家们做了大量中西医结合的工作,把许多中医古方重新整理,用来改善慢性肝炎患者的肝功能、提高免疫力、消除不适症状。这与抗病毒治疗和外科治疗并不矛盾。”关键是不能病急乱投医,相信江湖医生完全不符合医学原理的夸大宣传。同时,也要知道,许多中药存在肝毒性和肾毒性,如果盲目服用,很可能会加快肝肾的衰竭。事实上,医院中急性肝衰竭的病人,不乏吃中药而导致的案例。而这,很大程度上是患者自我教育的事。
      “如果有人告诉你,他可以把大三阳转阴,将你体内的乙肝病毒清除得一干二净,根本不用再往下听。全世界都找不到这样一种药物,有这个本事,早拿诺贝尔医学奖了。”
     

    转贴:根治乙肝的青海实践

    在现代社会中,没有人是一座孤岛
     
     

    2008年5月,青海将成为中国第一个14岁以下人群完全受乙肝疫苗保护的省份。

     

     

    程林(化名)家的院子里,长着一棵大李子树。正是夏末秋初,树上累累结满了指头大红红绿绿的果子。

    这树,是他2001年被诊断出患有乙肝后不久栽下的。辗转传来的偏方,说李子清肝养肝,能治肝硬化和腹水。所谓有病乱投医,总是宁可信其有——但好像和在西宁一家社区医院抓来的中草药一样,并没起到什么作用。几年来,为治病,这个46岁的农民,几乎倾尽所有,病情终于还是发展到了肝硬化晚期这一步。

    这一天,是县上下来的卫生队给娃儿们打疫苗的日子,村里很多人都溜达到学校门口看热闹,然后溜达回来说新闻。程林也站在旁边听一耳朵。这疫苗,他知道。那年去西安看病时,大夫说过,打3针,就能预防他这个病。可是贵得很。如今,听说是免费给娃儿们打——居然有这么好的事。雨后的阳光透过树影照在程林脸上,映得那表情有点快乐的样子,却也带着几分凄凉:至少,他的病,不会再在自己后代身上延续吧……

    9月10日,中国肝炎防治基金会支持青海50万儿童乙肝疫苗免费接种项目(简称“青海项目”)在西宁正式展开。

    这一项目,加上国家从2002年1月开始实行的新生儿乙肝疫苗计划免疫,以及2006年中国肝炎防治基金会在海南州先期推行的儿童免费乙肝疫苗接种项目,将使青海省在2008年5月,全部3针接种工作完成之时,成为中国第一个14岁以下人群完全受乙肝疫苗保护的省份。

    “我们是在见证流行病学上的一个历史时刻。”苏启深,斯坦福大学亚裔肝脏中心执行主任、青海项目的发起人之一,感慨地说。卫生部疾病预防控制局副局长郝阳解释,如果这一项目的实践可以在全国推广,只需要两代人,中国就可以摆脱乙肝大国和肝癌大国的帽子,在2050年实现全国乙肝病毒携带率低于1%的目标。

    一场演唱会带来的100万美元

    青海项目之所以能付诸实践,美国赵修平夫妇基金会慷慨捐赠的100万美元,起到了关键作用。可谁也不会想到,所有的一切,竟源自一场蔡琴演唱会。

    这已经是一个惯例了,每两年,由美籍华人组成的慈善组织——美华防癌协会,邀请蔡琴到美国东部和西部开演唱会,为协会的防癌工作募集善款。2006年4月28日,就在和夫人一道听演唱会时,赵修平遇上了此前在其他公益活动中见过几面的苏启深。

    赵修平毕业于台湾交通大学,几十年前到美国留学,在伯克利大学拿到博士学位后,正赶上IT热潮在硅谷兴起。他创办了几家颇为成功的公司,其中专门为其他半导体产品制造商提供设计工具和系统模块的一家,在行业内地位数一数二。在美国几十年,他也接受了美国人的理念,“你的钱不是你自己的,而是委托你管理的,要好好把它们花出去”。演唱会上,苏启深向赵修平提起他所在的斯坦福亚裔肝脏中心正在青海省海南州推行为学龄儿童无偿接种乙肝疫苗的项目,赵修平一听,立时生了兴趣。

    苏启深是斯坦福大学医学院临床系教授,在临床治疗中,他发现,尽管亚裔美国人仅占美国人口总数4%,但在美国的125万慢性乙肝病毒感染者中,亚裔却占到了一半以上。亚裔男性的肝癌发病率,更比白种人高出9倍。“作为一名医生,我最清楚,乙肝到目前为止都没有可以将其治愈的药物,预防,是最有效最经济的解决乙肝办法。”苏启深说。出于这一原因,1996年,身为亚裔的他创立了专门帮助亚裔人群了解、预防和对抗乙肝的非营利性公益组织——斯坦福大学亚裔肝脏中心(Asian Liver Center at Stanford University)。

    从2001年开始,亚裔肝脏中心启动了“翡翠丝带”运动,以一个形取中国字中的“人”、色取亚裔文化中象征好运长寿的翡翠的丝带,作为活动标志,借助电视、电台和公交车车身广告的途径,吸引公众对亚裔乙肝和肝癌的关注。

    随着亚裔肝脏中心的影响逐渐增大,苏启深及同事的工作也得到了国内医学界的关注。1999年12月,在北京参加一个肝癌专题讲座时,苏启深与中国肝炎防治基金会和汕头大学医学中心建立了联系。在一些更偏重于学术性的合作项目后,2006年,亚裔肝脏中心与肝炎防治基金会、青海省卫生厅、香港择善基金会以及上海顶尖堂合作,对海南藏族自治州的6.7万名师生进行乙肝健康教育,并为5.5658万名学龄儿童免费注射了乙肝疫苗。在演唱会上遇到赵修平的时候,苏启深在为这一项目的即将启动而兴奋。“如果有足够的资金,完全可以将这个项目推广到整个青海省。”苏启深说。“这个,我们可以谈。”赵修平说。

    看完苏启深准备的一大摞项目计划书后,赵修平问,“要做这个事,你看,需要多少钱?”“50万美元差不多够了,当然越多越好。”“我给你100万美元。”

    青海的天时地利人和

    中国的乙肝病毒携带率,南高北低,与甲肝北高南低的趋势正好相反。在此之外,西藏、青海、甘肃等边远地区,由于医疗卫生基础薄弱,居民收入水平低,国家计划免疫推行前自费接种疫苗的比例低,携带率常常高达17%至20%。而在浙江、广东、广西、海南这些东南沿海地区,乙肝病毒携带率也较高。

    在众多省份中,为什么单单选择青海,作为开展这项有历史意义的活动起点?中国肝炎防治基金会副理事长、曾担任过卫生部疾病控制司司长的王钊说,这是综合了多种现实因素后做出的选择,而青海地方政府的积极配合,也是促成此事的一个重要原因。

    “乙肝疫苗接种的规律,是接种时年龄越小,获得免疫的效果越好,最理想当然是在出生24小时内就完成首针疫苗的接种。这种理念,我们从1992年把乙肝疫苗纳入计划免疫管理的时候就开始倡导。”王钊说。因此,在北京、上海、广州这样的大城市,以及东南沿海一些比较富余的省份,早在国家的免费计划免疫实施前,许多家长就已经给孩子注射过了乙肝疫苗。中国疾控中心免疫规划中心主任梁晓峰透露了已经完成尚未公布的第三次全国乙肝血清流行病学调查数据,在东部许多省份,5岁以上的儿童乙肝病毒携带率已经降到了1%以下。根据世界卫生组织的建议,只要按规程接种3针乙肝疫苗,就可获得终身免疫,不推荐补打加强针。钱要花在刀刃上。在计划免疫施行前疫苗接种率较低、乙肝发病率较高的省份,自然成了重心所在。

    青海省在免疫工作上积极、开放的态度,无论是肝炎防治基金会的王钊和苏崇鳌,还是亚裔肝脏中心的苏启深以及捐资人赵修平,都交口称赞。中国疾控中心的梁晓峰,更是用上了“感动”这个词。“青海省在免疫工作上,之前有两件事情让我很感动。”梁晓峰说,“第一件是最早的麻疹疫苗强化免疫活动,完成的质量相当高,有效控制了麻疹疫情的发生和流行。第二件,就是去年在黄南州与世界卫生组织合作的提高乙肝疫苗首针及时接种率的项目,一下子把首针24小时接种率从16%提高到80%多。这非常不容易。”

    紧邻甘肃的黄南藏族自治州,州府是著名的历史文化名城同仁。平均海拔3600米的土地上,主要是分布在黄河沿岸和隆务河沿岸的河谷山地。尽管风景优美,居民的生活却并不富裕,而南部畜牧业为主的经济形态,令人员的流动性很大,居住相对分散。所有这些,都是实行计划免疫的巨大障碍。

    “在医院分娩占大多数的地方,计划免疫的实行和管理并不困难,孩子生下来就可以把准备好的疫苗打上。”青海省疾控中心负责冷链管理的一名工作人员介绍说,“但在家庭分娩占多数的山区和牧区,要想在孩子出生24小时内打上疫苗,那就困难多了。”

    据青海省卫生厅的数据,2006年1月到6月,黄南州在医院出生的新生儿数为1415人,在家出生的新生儿数却是1898人。每在家中出生一个婴儿,就意味着162个上门服务接种点中的一名卫生员,得到消息后,马上要背起装满冰块的冷藏包,带着疫苗,走上也许是几个小时的山路,赶去为新生儿接种。

    而这一次,在肝炎防治基金会和亚裔肝脏中心提供的价值70万美元的疫苗和注射器之外,青海省政府也从财政中拨出200万元,为西宁市所辖区县的18万学龄儿童免费提供疫苗注射,令项目覆盖面遍及青海省所有14岁以下的儿童。

    今年早些时候,美国前总统比尔·克林顿曾到哈佛大学演讲。他说,人们容易为一些数字一些目标而激动,但是,更重要的是看到那些数字背后、透过数字呈现出来的根状体系的逐步生长。青海乙肝疫苗项目惠及的,从表面看,似乎只是50万离我们如此遥远的青海儿童。以中国13亿人口之多,摊薄了,对乙肝携带率的影响,或许并不显著。然而,经过它所反射出的公共卫生理念的转变,以及一个国家在建设更高效、更完善的公共卫生体系上的努力,却可能在很长一段时间里,改变我们每一个人的生活。

    毕竟,在现代社会中,没有人是一座孤岛。

    转贴:一支疫苗的旅行

    在三联上看到几篇关于国家防治乙肝工作的文章,很是感动。那些为此项事业呕心沥血的人,筹集善款的人,为此努力的政府官员……着实让我感动。我不知道自己能为此做点什么,想一想,不如转贴了这些文章,普及一些关于乙肝的知识。如果你刚好读到,请你了解一些,请你让尽可能多的身边的朋友也了解。你或者你的朋友,如果有能力为这项事业做些什么,任何形式,都由衷地感谢你。
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    青海平安县古城乡中心学校的一间教室里,县卫生院的工作人员正在给一个班接种乙肝疫苗。站在排头的男孩歪着脑袋,努力读盒子上的小字:“CHO”,“重组”,“疫苗”,“华北制药”,“石家庄”……

    “哈,石家庄,我知道。”他回头对身后的女孩说,“我爸打工去过那里,是河北省的首都。”

    “去你的,什么首都,那是省会。”

    “反正挺远的,我爸那年回来,坐火车得好几天呢。”

    男孩并不知道,给他们接种的疫苗,其实经历了更迢远、更复杂的时空旅行。

    自从1798年,英国医生琴纳发明可以预防天花的牛痘疫苗以来,直到20世纪中期,所有的病毒疫苗,都是从被病毒感染的器官、动物组织或鸡胚中提取的。这些含有灭活或未经灭活的病毒的疫苗,在注射入人体后产生某些特定的抗体,中和或是预防病毒感染。其中一些含活病毒的疫苗还可以激发T细胞的免疫反应,从而清除掉体内已经被感染的细胞。

    尽管从20世纪初开始,科学家就在试图找出对抗病毒性肝炎的疫苗,但苦于找不到对应的介质,在几十年中,这项工作一直停滞不前。直到60年代,在萨尔·克鲁格曼详细描述和定义了甲肝病毒和乙肝病毒特征的前后,另外的两个研究小组也做出了实质性的突破。

    在一名患有白血病和乙肝的澳大利亚原住民的血清中,巴鲁克·布伦博格(Baruch Blumberg)分离出了一种特殊的抗原。此后发现,当病人急性或慢性感染乙肝病毒后,血液中就会产生这种抗原,刺激免疫系统产生反应。这就是俗称“澳抗”的乙肝病毒表面抗原(HBsAg)。与此同时,阿尔弗雷德·普林斯(A.M.Prince)率领的另一个研究小组,在研究输血引起的乙型肝炎感染时,也发现了同一种抗原。

    乙肝病毒表面抗原的发现,为寻找乙肝疫苗指出了一条新道路:如果从感染者的血清中分离出这种直径约为22纳米的表面抗原颗粒,用来人为刺激身体生成抗体,也许就可以用作疫苗,预防乙肝感染。萨尔·克鲁格曼率领的研究小组制成了第一支实验性疫苗。此后,对克鲁格曼实验室制备的血清疫苗进行分析后显示,当每毫升血清中含有约1微克乙肝病毒表面抗原时,就可以产生预期的免疫反应——这意味着,批量生产价格能为大众承受的乙肝疫苗完全可能。接下来的工作,就只是如何提高乙肝病毒表面抗原的含量以及进一步提纯的问题。1981年,第一支血清提取的商业化乙肝疫苗在美国上市。

    血清苗浓度高,免疫效果好,但有两个最大缺点。第一是成本高且不可避免会遭遇产量的瓶颈,第二则是使用感染者的血清制造,有灭活不彻底或被其他病毒污染的危险。一个革命性飞跃发生在约翰·安德斯(John Enders)发明了在实验室中人工培养被病毒感染的人体细胞的方法之后。这样,在疫苗制备过程中,可以对病毒灭活有更好的控制。但血清来源仍是问题,而污染的可能依然存在。

    80年代初期生物工程技术的发展,提供了另一种安全、廉价和大批量生产的可能,那就是采用细胞重组法制备乙肝疫苗。最先出现的是重组酵母法,最常用的细胞,是用来发酵啤酒的啤酒酵母。因为这种酵母广泛存在于自然界中,可能引起的过敏反应较小。在美国市场上,获得FDA许可的两家乙肝疫苗制造商葛兰素史克和默克公司,直到现在采取的仍是这种办法。

    在接受本刊记者采访时,葛兰素史克(中国)疫苗部技术人员介绍了重组酵母法乙肝疫苗的生产过程。第一步,是将乙肝病毒表面抗原基因克隆到质粒中,然后转到啤酒酵母细胞内,进行表达。在细胞培养的过程中,乙肝病毒表面抗原蛋白不断增多,达到一定浓度后,将酵母细胞破碎、收集并纯化抗原蛋白,就获得了最初的纯品苗。

    这些纯品苗当然还不能直接注射到人体内。按照规范,还需要“换盐”,加入生理盐水稀释,“制苗”;加入氢氧化铝作为佐剂,使疫苗注射到体内后可以缓慢释放,“检验”;对半成品进行质量检查,“分装”;将疫苗分装到小瓶中,“灯检”;在灯下检查疫苗中是否有杂质,“包装”、“入库”、“送检”;将生产出的每一批疫苗样本送药品监督管理局批签发。

    受限于价格和供应量,进口疫苗并不能满足国家计划免疫的需求。而中国本土基因工程乙肝疫苗的制造,开始于90年代初。中国肝炎防治基金会秘书长苏崇鳌介绍说,最早的两条生产线,都引进自默克公司,一条在北京天坛生物,另一条在深圳康泰。这之后,上海生物技术研究所又从当时的史克必成公司引进了一支酵母基因工程乙肝疫苗分装线。不过,在这次青海50万学龄儿童无偿注射乙肝疫苗活动中,集中采购的,却是华北制药金坦生物技术公司生产的重组CHO细胞乙肝疫苗。

    CHO细胞,是中华仓鼠卵巢细胞(Chinese Hamster Ovary Cell)的英文缩写。这种从中华仓鼠卵巢中提取培养的细胞系,与啤酒酵母一样,同为基因工程制药业中最常用的载体。

    “因为是哺乳动物细胞系,由CHO细胞表达出来的乙肝病毒表面抗原,同啤酒酵母表达出来的抗原相比,是与人体蛋白更接近、更容易吸收的糖基化蛋白。”金坦公司负责疫苗业务的黄丽华总工程师说,“用CHO细胞表达已经成为生物制药业的主流。有资料显示,目前美国的在研药物中,有70%是用CHO细胞表达的。”

    不管是重组酵母疫苗还是CHO疫苗,生产出来并不是终结,它还必须安全有效地运送到最终用户手上。作为一种生物制品,疫苗对温度的要求极为敏感,不仅保存要在2到8摄氏度的环境中,连运输也不例外。专业上,将这一环环相扣的过程,形象地称为“冷链”(Cold Chain)。

    计划免疫专家刁连东在接受采访时指出,冷链建设,其实是制约中国政府此前一直未能将乙肝疫苗纳入计划免疫范畴的主要原因。在世界卫生组织公布的疫苗安全指导手册中,乙肝疫苗对温度要求的敏感度,排在第4位,仅在口服脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗和百日咳腮腺炎疫苗之下。“最怕的是冻。”黄丽华说,“一冻就完全失效,打上也没用。”而乙肝疫苗要在婴儿出生后24小时内注射第一针、间隔1个月和6个月后再注射第二、三针的要求,又额外增加了冷链管理的难度。一台冰箱,在城市中,或许是司空见惯的寻常物,但在电力供应都成问题的乡镇,却是了不起的稀罕物,更遑论偏僻的山村?

    古城乡卫生院里,平安县疾病预防控制中心计划免疫科科长沈贞带点炫耀的神气指给人看疫苗接种室里的两台白色大冰箱。那或许是这个简陋的乡村医院中最奢侈的电器。“卢森堡项目时配的。”从2001年起,卢森堡政府分两期投入近160万美元,援助青海省的冷链建设和安全注射培训,除了冰箱,配套的冷链设备还包括疫苗运输箱和冷藏背包——“在牧区,新生儿的计划免疫,全得靠卫生员背着背包一家一家的上门注射。”青海省疾控中心负责冷链管理的技术人员介绍说。在国际组织帮助下铺就的完善冷链,成为青海省可能实施乙肝疫苗学龄儿童全面接种的现实基础。

    从石家庄开发区天山大街106号出发,装在冷藏货车中的32万份疫苗,沿307国道一路西行。过太原,经绥德,与古长城一路相望,直至吴忠。在那里,转走109国道,过兰州不久,就到了西宁。以西宁为中点,一组组的疫苗在冷藏箱中继续自己的旅行:互助,平安,尖扎,同仁,泽库,玛沁,甘德,玛多,玉树,都兰,格尔木,德令哈……在那里,它们将分散成更小的单位,拼成更大的一张网,将72万平方公里的一块土地,隔绝在乙肝病毒的威胁之外。

    男孩不会想到这么多。针头扎在左胳膊上——几年之后,他会从生理课本上学到,这个地方叫做上臂三角肌——他很大声叫了一声“哎哟”,然后发现有点虚张声势,不好意思笑了。走向设在教室后部的观察点时,他跟身后的女孩扮了个鬼脸:“一点都不痛,我逗你玩呢。”